Valeriano emanò due editti, nel 257 e nel 258, che prevedevano la confisca dei terreni religiosi e la condanna dei seguaci del Cristianesimo; a differenza dei suoi predecessori diresse il proprio attacco alla gerarchia ecclesiastica piuttosto che ai semplici fedeli. Tra le vittime di questa persecuzione vi furono infatti papa Stefano I, papa Sisto II, il vescovo di Cartagine Cipriano di Cartagine, Dionisio di Alessandria, san Lorenzo martire. A questi l'agiografia cristiana aggiunge martirii dubbi o impossibili, come quelli di papa Lucio I, Novaziano, Rufina e Seconda, Gervasio e Protasio, Colomba di Sens, Rustico, Mercurio di Cesarea

La persecuzione voluta da Valeriano ha avuto un esito negativo sulla storiografia del suo regno: tra le vittime vi fu anche Cipriano, vescovo di Cartagine, il quale fu prima esiliato e poi, al suo ritorno, messo a morte (settembre 258). Proprio la fine della sua corrispondenza fa mancare un'importante fonte storica di quel periodo.

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